高宗朝最大的政治事件,当属废立皇后之争,这不是单纯的妻妾之斗、后宫争宠,而是有着深刻政治背景的.长孙无忌是这一事件的主要参与者,这场斗争的结果,使他及其家族的命运发生了彻底的转变.
永徽元年（650年）,唐高宗立妃王氏为皇后,但王皇后无子无宠,萧淑妃不但生有一子,而且天资聪慧,深得高宗喜爱,为此,王皇后十分憎恨萧淑妃.高宗为太子时,太宗卧病,太子入侍,结识了太宗的才人武氏（武则天）,很喜欢她.太宗去世后,武才人随众宫女到感业寺做了尼姑,太宗祭日时,高宗去感业寺行香,遇到了武氏,二人相对而泣.王皇后闻知此事,暗中让武氏蓄发,劝高宗将其纳入后宫,想用武氏离间萧淑妃之宠.不久,武氏便备受宠幸,被封为昭仪,又为高宗生下一子,王皇后与萧淑妃同时失宠.武则天并不以昭仪之位为满足,还想当皇后,不惜掐死自己刚生下的女儿,以嫁祸于王皇后,迫使高宗要废王皇后,立自己为后.高宗要废王立武,在朝中引起轩然大波；以长孙无忌、褚遂良为代表的元老重臣们极力反对,以许敬宗、李义府为代表的一批臣僚则全力拥护,在元老重臣中只有李绩一人称病而不表态,经高宗再次询问,则以“此陛下家事,何必更问外人”的回答,给了实际上的支持.但长孙无忌是高宗的舅父,太宗顾托掌权之臣,所以,他的意见特别重要,开始,武则天幻想争取长孙无忌的同意和支持,但使尽种种伎俩拉拢,均遭严词拒绝,这才丢掉争取元老重臣支持的想法,下决心与这些“老朽”进行一场生死的搏斗.
武则天的父亲去世很早,所以,她同许多后妃不同,在外朝没有根基,要对付长孙无忌是不易的.于是,她就拉拢一些政治上失意、对长孙无忌等不满的人,让他们为自己说话、造舆论.许敬宗、李义府、崔义玄、袁公瑜等人就成了武则天的心腹.这些人,都是卑劣无耻之徒,但武则天急需有人为他办事说话,特别是表请高宗,立她为后,充当耳目,监视长孙无忌等人,也就无法顾忌了.
永徽六年（655年）,唐高宗终于不顾大臣们的冒死极谏,诏废王皇后和萧淑妃,册立武则天为皇后.因谏净,褚遂良等人被远贬蛮荒,武则天最忌恨长孙无忌,但他不同于褚遂良等,不但是佐命元勋,更是高宗的元舅,要将之搞垮,需要时机.显庆四年（659年）,在武则天的授意下,由许敬宗费尽心机,把长孙无忌编织进一桩朋党案,进行恶毒陷害.许敬宗借处理太子洗马韦季方和监察御史李巢朋党案之机,诬奏韦季方与长孙元忌构陷忠臣近戚,要使权归无忌,伺机谋反.唐高宗先是吃惊不信,继而伤心怀疑,命许敬宗再察,然后面对许敬宗足未出户编造的关于韦季方交待与长孙无忌谋反的供词,哭泣道：“舅若果尔,朕决不忍杀之,天下将谓朕何,后世将谓朕何!”许敬宗举汉文帝杀舅父薄昭,天下以为明主之例宽慰高宗,又引“当断不断,反受其乱”的古训,催促其下决心.唐高宗懦弱昏庸,竟然不与长孙无忌对质（或者他需要不进行对质）,就下诏削去了长孙无忌的太尉官职和封邑,流徙黔州,但准许按一品官供给饮食,算是对元舅的照顾,对当年为其争得帝位的报答.长孙无忌的儿子及宗族全被株连,或流或杀.三个月后,高宗又令许敬宗等人复合此案,许敬宗派大理正袁公瑜前往黔州,逼迫长孙无忌自杀.
唐高宗仁弱听话,是长孙无忌执意要立他为太子的主要原因,有讽刺意味的也正是这昏庸懦弱,最终致长孙无忌自己于死地.长孙无忌的结局冤屈而悲惨,但似乎又难以避免.他死保王皇后,反对立武则天,主要原因就是一个：王皇后出身名门（是西魏大将王思政的孙女）,而武则天出身低微.不论王皇后,还是长孙无忌,都是一个多世纪以来掌握国家大权的关陇门阀士族的代表,他们关注的是关陇门阀的私利.长孙无忌在辅佐唐高宗时提拔了六名宰相,全部是周、隋大臣之后,关陇门阀成员.这种自魏晋以来门阀政治的残余状态与大唐帝国的繁荣发展是相舛的.到唐高宗上元元年（674年）,追复长孙无忌官爵,令其孙长孙元翼袭封,唐文宗开成三年（838年）诏其裔孙钧为猗氏令〔11〕.靠“浩荡皇恩”才得以为令,这与长孙无忌于唐初的显赫,怎可同日而语.故长孙氏虽然得到平反,但终究是衰落了.长孙家族的兴衰,是与中国中古时期社会历史的发展大势相合的.
