楼兰王国是罗布泊附近一个半耕半牧的弱小国家,丝绸之路开通后,楼兰成为中西交通的枢纽.由于楼兰王安归与匈奴勾结,不断地在丝绸之路上劫杀汉使,汉朝大将军霍光便派傅介子前往西域刺杀安归.傅介子带着刺客来到楼兰,假称要赏赐安归金币.安归大喜,应邀与傅介子一起饮酒,傅介子有意灌醉安归,将其扶到屏风后,命两名刺客杀了安归.左右王公贵族见状纷纷逃散.傅介子立即召告楼兰国民：“安归王对汉朝犯下了死罪,天子派我来杀掉他,现在汉朝的部队已赶到,改立在长安纳为人质的安归的弟弟尉屠焉为新国王.”傅介子斩下安归的首级,派快马送回长安,悬于长安未央宫北门下示众.
平定楼兰之乱后,汉昭帝即诏立尉屠焉为新王,并改楼兰国名为鄯善,授予国印,赐宫女为妻及大批车马和辎重.行别时尉屠焉对汉昭帝说：“我长期在长安居住,现在回去当国王,孤身一人,恐难服众.而且前王子尚在,回去后恐被其仇杀.楼兰国中有伊循城,那是一块富饶美丽的绿洲,天子可派一名将领率部队到那里屯田积谷,也使臣有所依靠.”
于是汉朝即派一名司马,带兵40人随尉屠焉一起回西域.尉屠焉继位后,于公元前77年将国都从罗布泊北岸的楼兰故都（方城）迁到（扌于）泥城（今若羌县城）,汉朝在（扌于）泥城以东的伊循城(36团米兰遗址)也设立了伊循都尉.此后楼兰故都没有再发展,估计只有原王室贵族仍居住在这里,从2003年楼兰贵族墓的发掘,也说明了这一点.
东汉时期,班超的儿子班勇继承父业任西域都护,派手下索励率酒泉、敦煌兵千人到罗布泊屯田造房,并召集鄯善、焉耆、龟兹等国士兵各一千人在孔雀河下游拦河筑坝,引水开荒,积粟百万.由于孔雀河被拦,导至下游楼兰故都水源断绝而废弃.屯田士卒在罗布泊西岸起“白屋”,建新城,逐渐形成了今天可看见的有“三间房”的楼兰古城,并将此发展成为西域长史府治所.
2003年3月19日新疆文物考古研究所楼兰考古队在对楼兰被盗墓葬进行清理时,发现了墓室中的壁画.这座墓葬距LE方城约4公里,距离楼兰古城24公里.墓室规模较大,前后室均绘壁画,前室东壁所绘身着华丽服装的男女人物形像,是墓主人高贵身份的显示.专家否定了这是楼兰“王陵”的说法,推测其为3世纪前后“城内一个贵族家族的合葬墓.
说法一：楼兰消失于战争,公元五世纪后,楼兰王国开始衰弱,北方强国入侵,楼兰城破,后被遗弃.
说法二：楼兰败于干旱缺水,生态恶化,上游河水被截后改道,人们不得不离开楼兰.楼兰曾颁布过迄今为止发现的世界上最早的环境保护法律.
说法三：楼兰的消失与罗布泊的南北游移有关,斯文·赫定认为,罗布泊南北游移的周期是1500年左右.3000多年前有一支欧洲人种部落生活在楼兰地区,1500多年前楼兰再次进入繁荣时代,这都和罗布泊游移有直接关系.
说法四：楼兰消失与丝绸之路北道的开辟有关.经过哈密（伊吾）、吐鲁番的丝绸之路北道开通后,经过楼兰的丝绸之路沙漠道被废弃,楼兰也随之失去了往日的光辉.
说法五：楼兰被瘟疫疾病毁灭.一场从外地传来的瘟疫,夺去了楼兰城内十之八九居民的生命,侥幸存活的人纷纷逃离楼兰,远避他乡.
说法六：楼兰被生物入侵打败.一种从两河流域传入的蝼蛄昆虫,在楼兰没有天敌,生活在土中,能以楼兰地区的白膏泥土为生,成群结队地进入居民屋中,人们无法消灭它们,只得弃城而去.
