对于楼兰城的消失,最盛行的说法是由丝绸之路的变迁造成.两晋之后,丝绸之路改走北道,中原在楼兰的驻兵和屯田事业也从此向北转移,所以,在这种情况下,楼兰古城便慢慢被废弃,最终销声匿迹.
也有人认为是战争摧毁了楼兰城.作为重地,历史上匈奴、吐蕃、月氏等国都曾统治楼兰.在楼兰城周边的多处墓地可以看出,在同一区域同一时期的墓地葬有不同的人种.有可能是楼兰被占领后,占领者实行了屠城,然后撤离,楼兰因此慢慢被风沙湮没.
除此之外,还有人认为是气候的变化导致了悲剧的发生.这又存在两种针锋相对的猜测,一为楼兰毁于干旱,一为楼兰毁于洪水.持前种观点的人认为,楼兰为丝绸之路的必经之地,汉、匈奴及其他游牧国家,经常在楼兰国土上挑起战争,使水利设施和植被受到严重破坏,公元3世纪后,流入罗布泊的塔里木河下游河床被风沙淤塞.据《水经注》记载,东汉以后,楼兰严重缺水.敦煌的索勒率兵1000人来到楼兰,又召集鄯善、焉耆、龟兹三国兵士3000人,不分昼夜横断注滨河引水进入楼兰缓解了楼兰缺水困境.但在此之后,尽管楼兰人为疏浚河道作出了最大限度的努力和尝试,但楼兰古城最终还是断水了.水资源的缺乏使得人们的卫生状况恶化,抵抗力减弱,于是瘟疫爆发,楼兰古城居民为了生存只得弃城出走,留下死城一座.在肆虐的沙漠风暴中,楼兰终于被沙丘湮没了.这种说法的依据是,国内外探险者在楼兰古城的废墟中不仅找到了大量珍贵的文献,还有各种财物,看来楼兰古城是突然间被废弃的,但是这里却没有战争的痕迹.也许,只有瘟疫才能造成十室九空的景象,才能让人不顾一切地逃离.
