糖尿病时的代谢紊乱
高血糖是糖尿病的主要症状,通常认为糖尿病是一种葡萄糖代谢紊乱的疾病.胰岛素是碳水化合物、脂类和蛋白质代谢的关键性调节因素,糖尿病患者胰岛素的相对或绝对缺乏影响许多代谢过程,胰岛素缺乏的程度、并发症的存在影响代谢紊乱的程度.那些比较严重的并发症(如感染、心肌梗死等)能引起应激反应,应激反应使体内与胰岛素有相反作用的激素(counter—regulatory hormones,反向调节激素)的水平升高而加重糖尿病的代谢异常.糖尿病时代谢紊乱的严重程度随病情而异,可为胰岛素相对缺乏时表现为2型糖尿病患者的轻度高血糖,或严重胰岛素缺乏时表现为1型糖尿病患者的酮症酸中毒.对糖尿病患者进行治疗,其血糖水平虽可降至正常或接近正常水平,但体内的许多代谢过程仍可异常.
一、胰岛素的正常分泌及其对代谢的作用
(一)胰岛素的正常分泌
高血糖是糖尿病的标志.高血糖是由于胰岛素的相对或绝对缺乏导致葡萄糖以异常的高速率进入循环血液或(和)葡萄糖从循环中清除速率降低所引起.
胰岛素由胰腺的胰岛B细胞合成和分泌.正常时,灌注胰腺血液的葡萄糖浓度是调节B细胞分泌胰岛素的最重要的因素j当血糖升高时,胰岛素的分泌量可达基础水平的10---20倍；当糖负荷后血糖下降至正常水平时,胰岛素的分泌也迅速回复至基础水平.在持续高血糖的刺激下,胰岛B细胞的反应呈双相性.在起初为快速分泌相,即第一时相,反映B细胞贮存颗粒中胰岛素的分泌,在血糖升高后3--．5 min达峰值,胰岛素分泌量
可增加10倍,5～10 rain后胰岛素分泌量下降50％.在血糖升高约15 min后,出现胰岛素分泌的第二次增多,称之为延缓分泌相,即第二时相,在第2～3 h达高峰并持续较长的时间,分泌速率也远大于第一时相,此时相反映了激活B细胞内胰岛素新合成和释放过程.口服葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用明显强于同剂量葡萄糖静脉注射的刺激,口服葡萄糖除引起血糖升高和迷走神经刺激外,葡萄糖还刺激胃肠黏膜释放多种胃肠激素如胰升糖素样肽-1（GLP-1)、抑胃肽(GIP)等,可加强高血糖刺激胰岛素的分泌.许多氨基酸(给予混合氨基酸或蛋白质餐后)有刺激胰岛素分泌的作用,其中以精氨酸和赖氨酸的作用最强,但是在血糖正常时给予氨基酸只能使胰岛素的分泌少量增加,如果在血糖升高时有较高的氨基酸水平存在,可使高血糖引起的胰岛素分泌成倍增加.血中脂肪酸和酮体水平显著升高时也可促进胰岛素分泌.
正常人每日约分泌50 u胰岛素.在两餐间、过夜空腹或24 h禁食时,胰岛素有微量的基础分泌,每小时0．5～1 u.正常成人空腹血浆胰岛素的浓度为5～20 mu／L,进餐后8～10 min外周血浆胰岛素浓度开始升高,30～45min到达高峰,随后逐渐下降, 90--120min回复至基础水平.
(二)胰岛素对代谢的作用
胰岛素主要作用于肝脏、肌肉和脂肪组织,调节糖、蛋白质和脂类的代谢和贮存.胰岛素有多种代谢效应,在肝脏促进糖原合成和脂肪酸合成,抑制糖原分解、糖异生和酮体生成；在脂肪组织中则促进甘油合成、脂肪酸合成、三酰甘油合成和胆固醇合成,抑制脂肪分解；在肌肉组织中促进精原合成、氮基酸摄取和蛋白质合成,抑制蛋白质分解代谢.因而胰岛素是一种多方面促进合成代谢的激素.
1．胰岛索对糖代谢的作用 口服葡萄糖75 g后的3 h期间,在胰岛素的作用下,肝脏是处理葡萄糖的最重要的组织,由肠道吸收葡萄糖的60％在肝内被用于合成糖原和三酰甘油.在人类,肝脏在葡萄糖转化为脂肪过程中的作用比脂肪组织更为重要.由肠道吸收葡萄糖的20％--25％为脑和红细胞所利用,脑和红细胞为非胰岛素依赖组织.在胰岛素的作用下,肌肉和脂肪组织处理15％左右吸收的葡萄糖.正常人餐后24 h内血糖波动范围较小,血糖水平波动的上限一般不超过7.8 mmoL／L.血糖水平的调节与血糖水平的稳定性主要取决于肝脏对小量胰岛素分泌的敏感性.在对葡萄糖负荷的处理上由于肌肉和脂肪组织对胰岛素水平轻度升高较不敏感,因而不像肝脏那样重要,但在高胰岛素血症情况下,肌肉和脂肪组织在处理葡萄糖负荷上所起的作用也有助于减轻血糖水平的波动.在摄食葡萄糖或餐后,血浆胰岛素水平的升高不仅促进肝脏摄取葡萄糖和合成糖原贮存,也抑制肝脏摄取糖异生的前体(如丙氨酸,乳酸,丙酮酸,甘油)而抑制葡萄糖异生.
胰岛素对糖代谢有多方面的影响,首先是抑制肝脏的葡萄糖输出,这是通过抑制肝糖.原分解和抑制糖异生而达到的,其次是刺激外周组织摄取葡萄糖.在外周血胰岛素相对较低的水平时就能抑制肝脏葡萄糖输出,在正常人其半数最大抑制水平为30 mu／L左右.胰岛素通过骨骼肌和脂肪细胞膜的葡萄糖转运蛋白(glucose transportor)并激活细胞内有关代谢酶(如糖原合成酶等)来刺激这些组织摄取葡萄糖,但要求较高的外周血胰岛素水平,在正常人胰岛素刺激这些组织摄取葡萄糖的半数最大刺激作用的外周血水平是约100 mu／L.胰岛素也刺激这些组织氧化葡萄糖,在正常人胰岛素刺激这些组织氧化葡萄糖的半数最大刺激作用的外周血水平为50 mu／L左右.
2．胰岛素对脂类代谢的作用 胰岛素刺激脂蛋白酯酶,加速血液循环中内、外源性三酰甘油的清除.胰岛素也抑制脂肪细胞中对胰岛素敏感的酯酶活性,抑制三酰甘油的水解和游离脂肪酸的释放.胰岛素抗脂肪分解所需的水平比刺激摄取葡萄糖所需的水平要低得多,在正常人胰岛素半数最大抗脂肪分解作用的外周血水平为10 mu／L左右.在脂肪细胞通过胰岛素作用摄取的葡萄糖大部分用于形成3-磷酸甘油,小部分用于合成脂肪酸,两者形成三酰甘油.但通过胰岛素作用合成脂肪的主要部位是在肝脏.胰岛素一方面抗脂肪分解,另一方面促进脂肪合成,可导致机体脂肪贮存量增加.
胰岛素对酮体生成有显著的抑制作用,这主要通过其强烈的抗脂肪分解作用和刺激脂肪酸合成,并在肝细胞线粒体肉毒碱水平抑制脂肪酸氧化来达到的.合成脂肪酸所需j的乙酰CoA主要来自葡萄糖,葡萄糖分解成丙酮酸后进入线粒体,丙酮酸在丙酮酸脱氢酶复合体催化下氧化脱羧形成乙酰CoA,在线粒体内乙酰CoA与草酰乙酸缩合成柠檬酸．柠檬酸通过线粒体内膜的特异性载体进入胞质,再在胞液中裂解释放出乙酰CoA,胞液中的乙酰CoA在乙酰CoA羧化酶的作用下羧化成丙二酰CoA后在内质网上碳链纰续延长合成脂肪酸.胰岛素刺激肝细胞脂肪酸合成,合成脂肪酸的第一个中间产物丙二酰CoA对肉毒碱脂酰转移酶有抑制作用.肉毒碱穿梭系统是脂肪酸氧化所必需的．脂肪酸在内质网和线粒体外膜上活化成脂肪酰CoA后不能直接进入线粒体,必需在肉毒碱的参与下在线粒体内膜两侧的肉毒碱脂酰转移酶I和Ⅱ的作用下进入线粒体内进一步氧化.胰岛素在刺激肝细胞合成脂肪酸的同时,抑制了脂肪酸的氧化.脂肪酸氧化时形成的大量乙酰CoA是进一步形成酮体所必需的中间代谢产物,胰岛索通过抑制脂肪酸氧化而降低了肝脏酮体的产量.肝细胞缺乏活化酮体的酶而不能利用自身产生的酮体,只能释放入血液循环,为肝外组织(心肌、骨骼肌、脑、肾等)氧化和供能.正常时血液中仅有微量浓度的酮体,浓度低于0.5 mmol／L.在胰岛素缺乏时这种抑制作用减弱,或饥饿时月旨肪动员和分解代谢增加等情况下,肝脏酮体产量增加超过肝外组织氧化利用酮体的能力时,血液中酮体浓度异常升高.由于酮体成分中的乙酰乙酸和13羟丁酸为酸性中间代谢产物,可引起酮症酸中毒.
3．胰岛素对蛋白质代谢的作用 正常人在蛋白质餐(如瘦肉)后从肠道吸收的氨基酸经门静脉流过肝脏时,非支链氨基酸被肝脏摄取和利用,支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)几乎未被肝脏摄取和代谢而进入体循环,使循环血液中支链氨基酸浓度从基态增高一倍或更多,血液中的支链氨基酸可占总氨基酸的609／6.蛋白质餐后血液胰岛素水平升高使肌肉摄取氨基酸增加,特别是摄取支链氨基酸增加.肌肉摄取的支链氨基酸中小部分用于合成肌肉的结构成分,大部分被分解和氧化.在肌肉蛋白质净合成的同时,仍向血液不断释放出一定数量的丙氨酸和谷氨酰胺.丙氨酸可被肝脏用于糖异生,而谷氨酰胺为小肠和肾脏摄取、氧化,或形成丙氨酸再被肝脏用于糖异生.
在空腹或饥饿时肌肉蛋白质分解释出氨基酸,但肌肉不按蛋白质的氨基酸组成比例向血液释放各种氨基酸,而是丙氨酸占309／6左右,谷氨酰胺占200,4左右.在肌肉中大多数氨基酸(生糖氨基酸)可通过转氨基作用形成酮酸,再经一系列代谢形成丙酮酸而释放入血液,再被肝脏用于糖异生；少数氨基酸(生酮氨基酸)可形成酮体.肝脏中蛋白质分解代谢形成的支链氨基酸,肝脏不能把他们作为糖异生的原料应用,需经血液运输到肌肉被利用.
增强蛋白质合成和抑制蛋白质分解的血液胰岛素水平是介于抑制脂肪分解的血液胰岛素水平和抑制肝葡萄糖输出的血液胰岛素水平之间.胰岛素缺乏时,蛋白质分解代谢加强,生成较多的丙酮酸,使肝脏糖异生增加和肝脏葡萄糖输出增加,是高血糖症的原因之一.
