1661年康熙皇帝初即位,之前的郑氏降将黄梧陈灭贼五策,包括长达20年的迁界令,自山东至广东沿海廿里,断绝郑成功的经济支援；毁沿海船只,寸板不许下水；同时杀成功之父郑芝龙于宁古塔流徙处,（一说斩于北京柴市口,即今府学胡同西口,元代刑场）；挖郑氏祖坟；移驻投诚官兵,分垦荒地.由于清政府的新策略,郑成功和他的军队断绝了经济来源,面临着严重的财政危机,不得不放弃以近岸离岛为基地,骚扰东南沿海的军事策略,转而进攻已久为大航海时代以来远渡重洋来到亚洲的葡萄牙人、西班牙人、英国人、荷兰人所分别殖民割据的台湾,作为新的基地,这一年三月二十三,郑成功亲率将士2.5万、战船数百艘,自金门料罗湾出发,经澎湖,出敌不意地在鹿耳门及禾寮港登陆.先以优势兵力夺取荷军防守薄弱的赤嵌城（今台南市内）,继又对防御坚固的首府台湾城（今台南市安平区）长期围困.经过九个月的苦战,在早年由其父协助渡海的汉人移民的支持下于1662年打败荷兰人,迫使殖民总督揆一于同年十二月十三日（1662年2月1日）签字投降,撤离台湾.于是祭告山川,颁屯垦令,开东宁王国,立郑家天下,拥有现在台湾南部以及一部份东部的土地,设“承天府”,改台南为“东都”,以示候明永历帝东来之意,争取明朝遗臣效忠.另辟海外干坤、抗清朝于海外.同年4月间传来桂王朱由榔死于缅甸的消息.虽然仍有其他明朝宗室在台,但成功已决定不再拥立新帝,自为台湾之主.郑成功在台成立第一个汉人政权,然而,因为当时热带地方卫生条件不好,郑成功感染时疫,终于病倒,同年5月病逝,享年39岁.原葬台南洲仔尾,1699年迁葬南安祖墓.
