哺乳最早出现在三叠纪末到侏罗纪初,最早的哺乳动物是属于原兽亚目（过去单列为始兽亚目）的卵生食虫动物,如英国和我国的摩根锥齿兽Morganucodon,我国的中国锥齿兽Sinoconodon等,新近有人将这些最早的哺乳动物从哺乳纲排除出去,作为进化上的旁支.最早的哺乳动物出现后不久,兽亚目的早期成员和植食的原兽类（过去单列为异兽亚目）也开始出现.中生代的哺乳动物虽然分化成很多不同的类群,但所有这些哺乳动物都是些体型非常小的动物,在整个恐龙统治大地的一亿多年时间内,哺乳动物一直是不很起眼的小型动物,直到中生代结束时也没有一种体型超过兔子的大小.植食的原兽类即多瘤齿兽类Multituberculata是最成功的早期哺乳动物,特征和习性类似啮齿类,可能多数穴居,而一些种类可能树栖.在白垩纪的蒙古,80%的哺乳动物都属于多瘤齿兽类,而在中生代结束的时候,多瘤齿兽类依然残存下来,直到渐新世才由于啮齿类竞争等原因而完全灭绝,其生存的时间达到1.3亿年之久.
早期的兽亚纲包括对齿兽目、完兽目和蜀兽目等,这些早期的兽亚目成员可能已经是胎生的哺乳动物,其繁殖习性可能类似现代的有袋类,但它们比有袋类更加原始,尚保留一些进步爬行动物的特征.其中对齿兽目和完兽目代表最原始的兽亚纲成员,并入祖兽下纲,蜀兽以我国四川侏罗纪的蜀兽为代表,是一个独特的类群,单列为阴兽下纲.兽亚目的现存代表后兽下纲（有袋类）和真兽下纲（有胎盘类）均出现于白垩纪,早期的有袋类为类似现在美洲的负鼠的小型食虫性动物,化石发现的不多,但在史前的分布远比现代广泛.最早的有袋类化石发现于北美洲,在白垩纪可能在北方大陆各地都有分布,但是后来则在北方大陆,直到南北美洲再次相连后真正的负鼠才再次进入北美洲.最早的真兽类是些于现在的食虫目非常类似的动物,过去曾列为食虫目的一个类群,称为原真兽类.原真兽类现在已经不属于食虫目,成为一些早期真兽类的泛称,可能包括其它各类真兽的祖先.在恐龙灭绝后,真兽类在大部分地区进化迅速,到始新世就已经达到全面繁盛,陆地上再次出现仅次于大型恐龙的巨兽,并且已经开始向海洋和天空进军了,其中在海洋中产生了历史上最巨大的动物.后兽在北方大陆没落,而在大洋洲和南美洲等南方大陆则取得优势,和其它地区的真兽类平行进化.
最早的哺乳动物化石是在中国发现的吴氏巨颅兽（Hadrocodium wui）,它生活在2亿年前的侏罗纪.哺乳动物（尤其是早期的哺乳动物）与爬行动物非常重要的区别在于其牙齿.爬行动物的牙齿都是一样的,同一个动物的牙齿没有区别.哺乳动物的牙齿按它们在颌中的部位不同.此外爬行动物的牙齿不断更新,哺乳动物的牙齿除乳牙外不再更新.在动物界中只有哺乳动物耳中有三块骨头.它们是由爬行动物的两块颌骨进化而来的.
到第三纪为止所有的哺乳动物都很小.在恐龙灭绝后哺乳动物占据了许多生态环境.到第四纪哺乳动物已经成为陆地上占支配地位的动物了
