（始皇帝二十一年）秦王向将军李信询问说：“我准备占领楚国,请估计一下要用多少兵力才够?”李信回答说：“不超过二十万.”秦王同样拿这个问题问王翦,王翦说“非得六十万人不可”.秦王说“王将军老了,多么胆怯啊!”于是派遣李信、蒙恬率领二十万人进攻楚国；王翦也就以有病为理由辞职近回家乡频阳.
（二十二年）李信攻打平舆,蒙恬进攻寝城,大败楚军.李信又进攻鄢、郢,拿下了它们.于是带领军队向西推进,同蒙恬在城父会师,楚军便紧紧跟在秦军的后边,三天三夜不停留休息,使李信的军队被拖得疲惫不堪,遭到惨败,两座军营被攻下,七名都尉被杀死；李信逃回.
秦王听到这个消息,大怒,亲自去到频阳向王翦道歉说：“寡人不采用将军的计谋,使得李信玷辱了秦军的声威.将军即使有病,难道忍心丢下寡下不管吗!”王翦推托说：“我有病,不能带兵.”秦王说：“从前的事已经过去了,不要再说了!”王翦说：“如果迫不得已,一定要用我,非得六十万人不行!”秦王说：“但凭将军安排考虑罢了.”于是王翦率领六十万大军进攻楚国.
秦王送到霸上,王翦要求赏赐给他很多良田大宅.秦王说：“将军出发吧,难道还忧虑贫穷吗?”王翦说：“担任大王的将领,即使立了功,终究也是不会得到封侯之赏的,所以趁着大王信用我的时候,只好讨些田宅来作为留给子孙的产业.”秦王大笑.王翦出发后,到了武关,先后派五批使者回去讨封良田.有人说：“将军讨封赏也太过分了!”王翦说：“这个看法不对.大王粗心大意而又不信任人,现在倾尽国内兵力委托我独自指挥,我如果不多多地讨封良田大宅作为子孙的产业,来表示自己无别的打算,就反而会使大王因此猜疑我了.
（二十三年）王翦占领了陈以南直到平舆一带.楚人听说王翦增兵攻来,于是调动了全国兵力来抵抗；王翦坚守营垒不与楚人交战.楚人多次挑战,王翦始终不肯出兵.王翦每天只让士卒休息洗浴,吃好喝好,安抚他们；并亲自同士卒一起用饭.过了一段日子,王翦派人探问：“军中在玩什么?”回答说：“正在玩投石、跳远的游戏.”王翦说：“可以出兵了!”这时楚军见找不到战机,便向东转移.王翦趁机出兵追赶,命令壮士攻击,将楚军打得大败,一直追到蕲南地区,杀死了楚军将军项燕,楚军于是全线溃败.王翦便乘胜占领了各地城邑.
